Pannello genetico esteso del border collie che combina otto condizioni ereditarie: sindrome di Raine (ipomineralizzazione dentale da FAM20C), anomalia oculare del collie (CEA, ipoplasia coroideale e possibili colobomi), glaucoma e goniodisgenesi (GG, alterazione dell'angolo iridocorneale con rischio di glaucoma ad angolo chiuso), lipofuscinosi neuronale ceroide (NCL da CLN5), sensibilità all'ivermectina (MDR1), sindrome di Imerslund-Gräsbeck (IGS, malassorbimento selettivo della cobalamina con anemia megaloblastica), sindrome del neutrofilo intrappolato (TNS, neutropenia con accumulo) e neuropatia sensoriale ereditaria (SN, degenerazione dei neuroni sensitivi con autoamputazione).

Border collie. La NCL da CLN5 ha una frequenza allelica stimata intorno al 3,5 % in Australia e ~4 % in Giappone. La CEA da NHEJ1 ha frequenze variabili (alcune stime di portatori del 30 %). L'IGS da CUBN e la SN da FAM134B sono infrequenti ma vengono sottoposti a screening per la loro gravità. Il glaucoma/GG da OLFML3 è stato descritto con frequenza allelica del ~4,4 % nei border collie del Regno Unito. Per Raine e TNS le frequenze di popolazione non sono pubblicate in modo affidabile.

- Raine: ipomineralizzazione dentale grave, denti fragili e brunastri con usura precoce e pulpite
- CEA: ipoplasia coroideale (macchia pallida del fondo), possibili colobomi peripapillari e, nei casi gravi, distacco della retina e cecità
- GG: goniodisgenesi (pectinate ligament abnormality), rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso
- NCL: esordio a 18-24 mesi con cambiamenti comportamentali, iperattività, atassia, cecità, crisi
- MDR1: neurotossicità da ivermectina, moxidectina, loperamide
- IGS: anemia megaloblastica, letargia, ritardo di crescita, neutropenia, segni neurologici da carenza di B12
- TNS: neutropenia cronica, infezioni ricorrenti, ritardo di crescita
- SN: atassia propriocettiva, perdita della sensibilità dolorifica, autoamputazione delle estremità, esordio tra 2-7 mesi

La sindrome di Raine del border collie è stata associata a una variante missense in FAM20C (c.899C>T, p.A300V) da Hytönen e collaboratori (2016, PLoS Genetics). La CEA è stata associata a una delezione intronica di 7,8 kb in NHEJ1 da Parker e collaboratori (2007), condivisa tra razze da pastore per effetto fondatore. Il glaucoma/goniodisgenesi del border collie è stato associato a una variante missense in OLFML3 (c.590G>A, p.R197Q) da Pugh e collaboratori (2019, G3). La NCL del border collie è stata attribuita a una mutazione non senso in CLN5 (c.619C>T, p.Q206X) da Melville e collaboratori (2005, Genomics). L'IGS del border collie è stato associato a una delezione con slittamento del modulo di lettura in CUBN (c.8392delC) da Owczarek-Lipska e collaboratori (2013, PLoS ONE) e Fyfe et al. (2013). Il TNS è associato a una variante in VPS13B, caratterizzata dai gruppi di Wilton e Bhatt. La SN del border collie è stata associata a un'inversione che interrompe FAM134B (RETREG1) da Forman e collaboratori (2016, G3). MDR1 è la classica delezione di ABCB1.

- Genotipizzare i riproduttori per FAM20C, NHEJ1, OLFML3, CLN5, ABCB1, CUBN, VPS13B e FAM134B prima dell'accoppiamento
- Non accoppiare due portatori per la stessa variante
- Un portatore può essere accoppiato con un soggetto indenne e la discendenza destinata all'allevamento deve essere testata
- Per OLFML3: il test non è assoluto (penetranza incompleta); integrare con gonioscopia
- Per MDR1 omozigote: evitare ivermectina, moxidectina, loperamide e altri substrati della P-gp; avvisare il veterinario
- Dopo un caso confermato, non ripetere l'accoppiamento parentale e comunicare lo stato all'acquirente
- Per Raine, considerare il controllo dentale precoce nei cuccioli omozigoti (estrazione/capping dei denti colpiti)

La CEA da NHEJ1 può presentare un «go normal» (cani omozigoti che risultano normali all'esame all'età adeguata). Il glaucoma del border collie richiede la gonioscopia oltre al test genetico (l'associazione con OLFML3 è forte ma non esclusiva). La NCL deve essere distinta da altre neurodegenerazioni. L'IGS si tratta con integratori parenterali di cianocobalamina. La SN ha prognosi scarsa e deve essere distinta dalla acral mutilation syndrome (AMS) del bracco tedesco a pelo corto. La Raine comporta una gestione dentale intensa e costosa.

1. Hytönen MK et al. (2016) Molecular characterization of three canine models of human rare bone diseases: Caffey, van den Ende-Gupta, and Raine syndromes. PLoS Genet 12:e1006037. PMID: 27187611
2. Parker HG et al. (2007) Breed relationships facilitate fine-mapping studies: a 7.8-kb deletion cosegregates with Collie eye anomaly across multiple dog breeds. Genome Res 17:1562-71. PMID: 17916641
3. Pugh CA et al. (2019) Arginine to glutamine variant in olfactomedin like 3 (OLFML3) is a candidate for severe goniodysgenesis and glaucoma in the Border Collie dog breed. G3 (Bethesda) 9:943-54. PMID: 30696701
4. Melville SE et al. (2005) A mutation in canine CLN5 causes neuronal ceroid lipofuscinosis in Border collie dogs. Genomics 86:287-94. PMID: 16033706
5. Owczarek-Lipska M et al. (2013) A frameshift mutation in the cubilin gene (CUBN) in Border Collies with Imerslund-Gräsbeck syndrome. PLoS One 8:e61144. PMID: 23613799
6. Forman OP et al. (2016) An inversion disrupting FAM134B is associated with sensory neuropathy in the Border Collie dog breed. G3 (Bethesda) 6:2687-92. PMID: 27527794