Pannello genetico multi-malattia del Golden retriever che raggruppa sei test molecolari: tre forme di atrofia progressiva della retina (prcd-PRA, GR-PRA1 e GR-PRA2), distrofia muscolare del Golden retriever (MD/GRMD, omologa della distrofia muscolare di Duchenne), ittiosi congenita (forme ICH1 e ICH2, incluse in un unico test) e lipofuscinosi neuronale ceroide tipo 5 (NCL5). Ogni condizione ha una propria base molecolare, ereditarietà e prognosi. Il pannello è complementare, non sostitutivo, dell'esame oftalmologico, neuromuscolare e dermatologico nella selezione riproduttiva.

Razza applicabile: Golden retriever. GR-PRA1: nello studio originale la variante è stata rilevata nel ~56 % dei casi di PRA analizzati e nel ~87 % dei portatori obbligati, con frequenze approssimative del 4 % (Regno Unito), 6 % (Svezia) e 2 % (Francia), e non rilevata negli USA (Downs 2011). prcd-PRA e GR-PRA2 sono presenti nelle linee di allevamento; l'ittiosi ICH1 è relativamente frequente e l'ICH2 sembra rara e limitata alle linee nordamericane; la GRMD e la NCL5 hanno bassa casistica. Non esistono frequenze affidabili dei portatori nella popolazione riproduttiva (dati limitati).

- Cecità notturna iniziale e atrofia retinica progressiva, con evoluzione verso la cecità (prcd-PRA, GR-PRA1, GR-PRA2)
- Fondo oculare con iperriflettività tapetale e attenuazione vascolare (PRA)
- Debolezza muscolare progressiva dal cucciolo, con ipertrofia iniziale e atrofia evolutiva; andatura da coniglio e difficoltà ad alzarsi (MD/GRMD)
- Dispnea da debolezza dei muscoli intercostali e coinvolgimento cardiaco (MD/GRMD)
- Squame generalizzate dalle prime settimane, non infiammatorie; pelo grasso o arruffato (ittiosi ICH1/ICH2)
- Alterazioni comportamentali, atassia, mioclonie o convulsioni, deterioramento visivo e cachessia (NCL5)

La prcd-PRA è stata associata al gene PRCD e il suo test si è diffuso in molte razze (Zangerl 2006; Goldstein 2006). La PRA del Golden è geneticamente eterogenea: Downs et al. (2011) hanno identificato GR-PRA1 in SLC4A3 e Downs et al. (2014) GR-PRA2 in TTC8. La distrofia muscolare del Golden (GRMD) è il classico modello canino della distrofia muscolare di Duchenne umana ed è dovuta a un errore di processamento dell'mRNA della distrofina (DMD, legata all'X) descritto da Sharp et al. (1992). L'ittiosi congenita è stata associata a PNPLA1 (ICH1; Grall 2012) e, nelle linee nordamericane, ad ABHD5 (ICH2; Kiener 2022). La NCL del Golden è dovuta a una variante propria di CLN5 (Gilliam 2015), diversa da quella del Border collie e dell'Australian cattle dog.

- Genotipizzare i riproduttori con il pannello combinato prima dell'accoppiamento (la PRA è eterogenea: un negativo per una variante non esclude un'altra)
- prcd-PRA, GR-PRA1, GR-PRA2, ittiosi (ICH1/ICH2) e NCL5 (recessive): non accoppiare due portatori (25 % di omozigoti affetti); portatore x indenne è ammissibile se la discendenza destinata all'allevamento viene testata
- MD/GRMD (legata all'X): non allevare maschi affetti; le femmine portatrici solo con maschi non portatori; le figlie di un padre affetto sono portatrici obbligate
- In presenza di un cucciolo con squame dall'allattamento, richiedere il test combinato PNPLA1+ABHD5 prima di qualsiasi accoppiamento dei genitori
- Dopo un caso clinico confermato, non ripetere l'accoppiamento parentale e comunicare lo stato all'acquirente

Le tre PRA si differenziano per età di esordio e fondo oculare, ma è la diagnosi molecolare a confermare il sospetto; esame oculare annuale (ECVO/CERF) ed elettroretinografia quando opportuno. La GRMD è confermata dallo studio molecolare e dall'immunoistochimica della distrofina su biopsia muscolare; la diagnosi differenziale include altre miopatie congenite e la miastenia. L'ittiosi è confermata dal test molecolare e dalla biopsia; il differenziale include dermatofitosi, demodicosi e seborrea primaria. La NCL5 richiede conferma molecolare e istopatologica; il differenziale include altre NCL, epilessia idiopatica ed encefalopatie infiammatorie.

1. prcd-PRA: Zangerl B et al. 2006. Identical mutation in a novel retinal gene causes progressive rod-cone degeneration in dogs. Genomics. PMID: 16938425; Goldstein O et al. 2006. Linkage disequilibrium mapping in domestic dog breeds narrows the progressive rod-cone degeneration interval. Genomics. PMID: 16859891
2. GR-PRA1 (SLC4A3): Downs LM et al. 2011. A frameshift mutation in golden retriever dogs with progressive retinal atrophy endorses SLC4A3 as a candidate gene. PLoS One. PMID: 21738669; OMIA:001572-9615
3. GR-PRA2 (TTC8): Downs LM et al. 2014. A novel mutation in TTC8 is associated with progressive retinal atrophy in the golden retriever. Canine Genet Epidemiol. PMID: 26401321; Mäkeläinen S et al. 2020. Deletion in the Bardet-Biedl syndrome gene TTC8 results in a syndromic retinal degeneration. Genes (Basel). PMID: 32962042; OMIA:001984-9615
4. MD/GRMD (DMD): Sharp NJ et al. 1992. An error in dystrophin mRNA processing in golden retriever muscular dystrophy. Genomics. PMID: 1577476; Kornegay JN. 2017. The golden retriever model of Duchenne muscular dystrophy. Skelet Muscle. PMID: 28526070
5. Ictiosis congénita (PNPLA1/ABHD5): Grall A et al. 2012. PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in golden retriever dogs and humans. Nat Genet. PMID: 22246504; Kiener S et al. 2022. ABHD5 frameshift deletion in Golden Retrievers with ichthyosis. G3 (Bethesda). PMID: 34791225; OMIA:001588-9615 (PNPLA1; OMIA no recoge una entrada para ABHD5/ICH2)
6. NCL5 (CLN5): Gilliam D et al. 2015. Golden Retriever dogs with neuronal ceroid lipofuscinosis have a two-base-pair deletion and frameshift in CLN5. Mol Genet Metab. PMID: 25934231; Melville SA et al. 2005. A mutation in canine CLN5 causes neuronal ceroid lipofuscinosis in Border collie dogs. Genomics. PMID: 16033706; Kolicheski A et al. 2016. Australian Cattle Dogs with neuronal ceroid lipofuscinosis are homozygous for a CLN5 nonsense mutation. J Vet Intern Med. PMID: 27203721; OMIA:001482-9615