Pannello genetico multi-malattia del Chihuahua che riunisce quattro test molecolari di patologie oculari e neurologiche: atrofia retinica progressiva prcd (prcd-PRA), degenerazione retinica cono-bastoncello da RPGRIP1 (storicamente cord1 e registrata in OMIA come cone-rod dystrophy 4, crd4), il modificatore oligogenico MAP9 (delezione di ~22 kb che aggrava la degenerazione da RPGRIP1) e la malattia di Lafora (epilessia mioclonica progressiva). Il pannello è complementare, non sostitutivo, dell'esame oculare e del monitoraggio neurologico nella selezione riproduttiva.

Razza applicabile: Chihuahua. La malattia di Lafora è documentata nella razza (Barrientos 2019, PMID 30525203). Le varianti di RPGRIP1 e MAP9 sono frequenti in sottoinsiemi di razze che si sovrappongono appena e superano la frequenza di 0,05 solo nel bassotto nano a pelo lungo; la loro validazione nel Chihuahua non è stabilita (dati limitati). La prcd-PRA è descritta nelle razze di piccola taglia, incluso il Chihuahua a pelo lungo. Non esistono frequenze affidabili dei portatori nella popolazione riproduttiva.

- Cecità notturna iniziale e atrofia retinica progressiva, con evoluzione verso la cecità (prcd-PRA)\n- Degenerazione cono-bastoncello con iperriflettività tapetale e attenuazione vascolare; gravità modulata da MAP9 (crd-PRA/cord1)\n- Mioclonie, spesso scatenate da luce, suono o tatto (Lafora)\n- Crisi tonico-cloniche generalizzate, atassia e deterioramento cognitivo progressivo (Lafora)

La prcd-PRA è stata associata al gene PRCD e il suo test si è diffuso in numerose razze (Zangerl 2006). La degenerazione retinica da RPGRIP1 è stata descritta nel bassotto nano a pelo lungo (cord1; Mellersh 2006), omologa dell'amaurosi congenita di Leber umana, con penetranza incompleta modulata da un locus del cromosoma 15 (Miyadera 2012). Forman et al. (2016) hanno identificato in quel locus una delezione di ~22 kb in MAP9, modificatore dell'età di esordio; Das (2017) e Ripolles-Garcia (2023) hanno confermato l'eziologia multigenica. Donner e Mellersh (2024) hanno genotipizzato entrambe le varianti in 132 razze. La malattia di Lafora è stata associata a un'espansione di ripetizione dodecamerica in NHLRC1 (EPM2B) (Lohi 2005) ed è stata documentata a livello molecolare nel Chihuahua (Barrientos 2019).

- Genotipizzare i riproduttori con il pannello prima dell'accoppiamento\n- prcd-PRA, crd-PRA/cord1 e Lafora (recessive): non accoppiare due portatori (25% di omozigoti affetti); portatore x indenne è ammissibile se la prole destinata all'allevamento viene testata\n- MAP9: interpretare il genotipo combinato RPGRIP1 + MAP9, mai isolatamente; non scartare animali solo in base al risultato di MAP9\n- RPGRIP1/MAP9: non validati nel Chihuahua (frequenza > 0,05 solo nel bassotto nano a pelo lungo); non usare i loro risultati per scarti riproduttivi in questa razza\n- Lafora: escludere dalla riproduzione gli affetti ed evitare di diffondere l'allele a linee in cui non è presente\n- Dopo un caso clinico confermato, non ripetere l'accoppiamento parentale e comunicare lo stato all'acquirente

L'interpretazione del rischio di crd-PRA dipende dal genotipo combinato RPGRIP1/MAP9; MAP9 è un modificatore e non equivale a cecità. Ricordare che crd1 corrisponde a PDE6B (terrier) e che parte della letteratura usa crd4 per la forma C2orf71/PCARE del Gordon/Irish setter: non confondere le entità. Esame oculare annuale (ECVO/CERF) ed elettroretinografia quando opportuno. La malattia di Lafora si conferma con test molecolare; le mioclonie indotte da stimoli sensitivi sono caratteristiche; la diagnosi differenziale include altre epilessie genetiche e tossiche.

1. prcd-PRA: Zangerl B et al. 2006. Identical mutation in a novel retinal gene causes progressive rod-cone degeneration. Genomics. PMID: 16938425; Goldstein O et al. 2006. Linkage disequilibrium mapping in domestic dog breeds. Genomics. PMID: 16859891
2. crd-PRA/cord1 (RPGRIP1): Mellersh CS et al. 2006. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds. Genomics. PMID: 16806805; OMIA:001432-9615 (Retinal atrophy - Cone-rod dystrophy 4; símbolos cord1/crd4)
3. MAP9 modificador: Miyadera K et al. 2012. Genome-wide association study in RPGRIP1(-/-) dogs identifies a modifier locus. Mamm Genome. PMID: 22193413; Forman OP et al. 2016. Canine genome assembly correction facilitates identification of a MAP9 deletion as a potential age of onset modifier. Mamm Genome. PMID: 27017229; Das RG et al. 2017. Variabilities in retinal function and structure in a canine model of cone-rod dystrophy. Sci Rep. PMID: 28993665; Ripolles-Garcia A et al. 2023. Natural disease history of a canine model of oligogenic RPGRIP1-cone-rod dystrophy. Hum Mol Genet. PMID: 36951959; Donner J & Mellersh C. 2024. Frequency of RPGRIP1 and MAP9 genetic modifiers of canine progressive retinal atrophy, in 132 breeds. Anim Genet. PMID: 38752391
4. Nomenclatura crd1/crd4: Goldstein O et al. 2013. IQCB1 and PDE6B mutations cause similar early onset retinal degenerations. Invest Ophthalmol Vis Sci. PMID: 24045995; OMIA:001674-9615; nota: parte de la literatura usa crd4 para C2orf71/PCARE de Gordon/Irish setter (Downs LM et al. 2013. PMID: 22686255)
5. Enfermedad de Lafora: Lohi H et al. 2005. Expanded repeat in canine epilepsy. Science. PMID: 15637270; Barrientos L et al. 2019. NHLRC1 dodecamer repeat expansion in a Chihuahua with Lafora disease. Anim Genet. PMID: 30525203; von Klopmann T et al. 2021. Canine Lafora disease: an unstable repeat expansion disorder. Life (Basel). PMID: 34357061; OMIA:000690-9615