Maladie neurodégénérative vacuolaire du Lagotto Romagnolo, provoquée par une mutation faux-sens du gène ATG4D, qui code une cystéine protéase impliquée dans la macroautophagie. Elle provoque une ataxie cérébelleuse progressive, parfois avec nystagmus épisodique et changements de comportement, et se caractérise histologiquement par une vacuolisation cytoplasmique neuronale et extraneuronale avec autophagie basale altérée. Elle se transmet de manière autosomique récessive.

Race atteinte : Lagotto Romagnolo. Dans la cohorte publiée de plus de 2 300 Lagotto, 1 % (25/2 352) étaient des homozygotes mutants et 11 % (266/2 352) des hétérozygotes. La variante n'a pas été détectée chez 642 chiens de 40 races supplémentaires, y compris des races proches comme le barbet ou les chiens d'eau espagnol et portugais.

- Ataxie cérébelleuse progressive
- Nystagmus épisodique
- Changements de comportement
- Déficit neurologique progressif
- Évolution lentement progressive avec détérioration à long terme
- Certains homozygotes âgés sans signes manifestes au moment de l'étude

La LSD du Lagotto Romagnolo a été caractérisée comme une nouvelle maladie neurodégénérative présentant un schéma histologique unique de vacuolisation cytoplasmique. En 2015, Kyöstilä et ses collaborateurs ont combiné analyse de liaison, cartographie d'homozygotie et séquençage complet du génome chez un cas et, en comparant avec 118 génomes témoins, ont identifié la variante faux-sens c.1288G>A (p.Ala430Thr) du gène ATG4D, sur le chromosome 20 canin. Dans une cohorte de plus de 2 300 Lagotto, l'association était hautement significative. Des études ultérieures ont confirmé une autophagie basale altérée dans les fibroblastes de chiens atteints et ont permis de développer le test génétique.

- Tester les reproducteurs avec le test ATG4D avant la saillie.
- Ne pas accoupler deux porteurs : risque de 25 % d'homozygotes atteints.
- Un porteur peut être accouplé à un indemne ; la descendance destinée à l'élevage doit être testée.
- Exclure de l'élevage les homozygotes atteints et leurs parents porteurs connus.
- Compte tenu de la fréquence modérée des porteurs, privilégier le remplacement progressif par des descendants indemnes sans réduire le pool génétique de la race.

Diagnostic différentiel avec d'autres maladies de surcharge (gangliosidose, mucopolysaccharidose) et avec d'autres ataxies cérébelleuses héréditaires. La biopsie cutanée montrant une vacuolisation des glandes sudoripares et d'autres épithéliums est un marqueur extraneuronal utile. L'histologie montre une vacuolisation cytoplasmique neuronale marquée et des sphéroïdes ; les études biochimiques ont exclu les principales maladies de surcharge lysosomale connues. La maladie est considérée davantage comme un trouble de l'autophagie basale que comme une maladie de surcharge lysosomale classique.

1. Kyöstilä K et al. 2015. A missense change in the ATG4D gene links aberrant autophagy to a neurodegenerative vacuolar storage disease. PLoS Genetics. PMID: 25875846
2. Syrjä P et al. 2020. Altered Basal Autophagy Affects Extracellular Vesicle Release in Cells of Lagotto Romagnolo Dogs With a Variant ATG4D. Veterinary Pathology. PMID: 33016245