Grupo de trastornos neurológicos hereditarios del cachorro caracterizados por déficit de mielinización del sistema nervioso central y, en algunas formas, de tractos específicos de la médula espinal. Se manifiestan como temblor generalizado de inicio precoz (10-12 días de vida). Bajo el nombre común se reconocen al menos dos formas moleculares distintas: en el English springer spaniel se debe a una mutación en PLP1 (ligada al cromosoma X, equivalente canino de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher); en el Weimaraner se debe a una mutación en FNIP2 (autosómica recesiva). El pronóstico difiere: el Springer spaniel suele fallecer en los primeros meses, mientras que el Weimaraner mejora con la edad.

Razas afectadas: English springer spaniel (forma ligada al X, PLP1) y Weimaraner (forma autosómica recesiva, FNIP2). En el Weimaraner la frecuencia de portadores se estimó en torno al 4,3 % en la serie inicial (9 portadores de 105 Weimaraners analizados). Una forma alélica parece darse en el Chow Chow. Para el Springer spaniel no se han publicado series grandes con frecuencia de portadores; considerar "datos limitados". Una segunda variante en PLP1 (c.92T>A, p.Leu31Gln) se ha descrito recientemente en el English cocker spaniel.

- Temblor generalizado de inicio en torno a los 10-12 días de vida (al iniciar la ambulación)
- Tono muscular y postura anómalos, con dificultad para caminar y mantenerse en pie
- En Springer spaniel: cuadro grave, sin mejoría, con muerte habitual entre los 3 y 4 meses
- En Weimaraner: cuadro de intensidad variable, con mejoría clínica progresiva a partir de los 3-4 meses; algunos conservan temblor fino persistente de miembros posteriores
- Hembras heterocigotas en Springer spaniel (portadoras de la mutación ligada a X) pueden presentar temblor leve transitorio en la primera etapa, con mosaico de mielinización en el SNC
- Sistema nervioso periférico mielinizado normalmente en ambas formas

El "shaking pup" del Springer spaniel fue descrito por Griffiths y colaboradores en 1981 como un defecto de la mielinización central con herencia recesiva ligada al sexo. En 1990, Nadon, Duncan y Hudson identificaron la mutación causal en el gen PLP1 (proteína proteolípida 1), una sustitución missense c.110A>C (p.His37Pro) que interrumpe el desarrollo de los oligodendrocitos; el modelo canino se empleó durante décadas como equivalente de la enfermedad humana de Pelizaeus-Merzbacher. Independientemente, Kornegay y colaboradores describieron en 1987 un síndrome de hipomielinización con temblor en el Weimaraner, de herencia autosómica recesiva y con un patrón único de afectación preferente de las columnas ventrolaterales de la médula espinal. La base molecular la revelaron Pemberton y colaboradores en 2014: tras un GWAS en 84 Weimaraners y resecuenciación de todos los genes de la región crítica, identificaron una deleción de una sola base en el exón 9 de FNIP2 (c.880delA, p.Ile294fs*296), que predice una proteína truncada. La frecuencia de portadores en la raza se estimó en torno al 4,3 %. Una forma idéntica descrita en el Chow Chow parece alélica.

- Testar las hembras reproductoras de Springer spaniel con la prueba PLP1 antes de la cubrición; los machos afectos no deben criar, y las hembras portadoras solo deben cruzarse con machos libres (la descendencia hembra destinada a cría debe testarse)
- Testar los reproductores de Weimaraner con la prueba FNIP2 antes de la cubrición; no cruzar dos portadores: riesgo del 25 % de homocigotos afectos
- Un portador FNIP2 puede cruzarse con un libre; la descendencia destinada a cría debe testarse y seleccionarse preferentemente la libre, sustituyendo progresivamente al portador sin estrechar el pool génico
- En Weimaraner, dado que los animales afectos suelen sobrevivir y mejorar, conviene recordar que un perro adulto asintomático pudo haber sido afecto en la lactancia: testar antes de criar
- Ante cachorro con temblor de inicio precoz, derivar a neurología, descartar otras causas (metabólicas, infecciosas, portosistémicas) y solicitar test genético PLP1/FNIP2 antes de cualquier cruce de los padres
- Excluir de la cría a animales homocigotos (o hemizigotos en el Springer) afectos

Diagnóstico diferencial con otras causas de temblor neonatal/juvenil: hiperecplexia (rigidez ante el sobresalto), hipoglicemia neonatal, encefalitis por herpesvirus canino, shunt portosistémico congénito, distemper, hidrocefalia congénita, mioclonía familiar del Labrador y distonía del CKS. La resonancia magnética puede mostrar hipomielinización difusa; el LCR suele ser normal. En Springer spaniel el pronóstico es malo; en Weimaraner, mejor con manejo sintomático y prevención de caídas/traumatismos durante el periodo de temblor. La confirmación genética es importante porque condiciona el pronóstico (mortal en PLP1 vs. mejoría en FNIP2) y el consejo de cría.

1. Nadon NL, Duncan ID, Hudson LD (1990). A point mutation in the proteolipid protein gene of the "shaking pup" interrupts oligodendrocyte development. Development 110(2):529-537. PMID: 1723945
2. Pemberton TJ et al. (2014). A mutation in the canine gene encoding folliculin-interacting protein 2 (FNIP2) associated with a unique disruption in spinal cord myelination. Glia 62(1):39-51. PMID: 24272703
3. OMIA:000770-9615. Tremor, X-linked in Canis lupus familiaris (dog).
4. OMIA:000526-9615. Hypomyelination of the central nervous system in Canis lupus familiaris (dog).