Mutação de perda de função no gene ABCB1 (anteriormente MDR1) que codifica a glicoproteína P, bomba de efluxo de fármacos presente na barreira hematoencefálica. Sem esta bomba, determinados fármacos (ivermectina e outros endectocidas, loperamida, alguns quimioterápicos como doxorrubicina/vincristina e certos anestésicos) acumulam-se no sistema nervoso central causando neurotoxicidade que pode ser mortal. Não é uma doença estrutural: é uma condição farmacogenética hereditária, e conhecê-la evita intoxicações iatrogénicas graves.

Frequências de alelo mutado historicamente elevadas em Collie de pelo comprido, Shetland Sheepdog, Border collie (baixa mas presente), Australian Shepherd, Old English Sheepdog (Bobtail), Whippet de pelo comprido, Silken windhound, pastor branco suíço, Mc Nab e Elo; também descrita no Walliser-Sennenhund. O rastreio sistemático em raças organizadas reduziu muito a frequência de homozigotos. As percentagens concretas por população não são citadas aqui: dados limitados.

- Intoxicação após administração de ivermectina/moxidectina/doramectina em doses elevadas ou acumuladas: tremores, miastenia, salivação excessiva, midríase, ataxia, convulsões, coma.\n- Sensibilidade também à loperamida (antidiarreico opioide), emodepside, espinosade e vários citostáticos/anestésicos.\n- Os heterozigotos podem apresentar sinais com doses elevadas (penetrância intermédia do fenótipo farmacológico).\n- Fora de exposições farmacológicas, o cão é completamente saudável.

A sensibilidade anormal à ivermectina em Collies era conhecida desde os anos 80 como fenómeno clínico sem explicação. Em 2001, Katrina Mealey (Washington State University) demonstrou que a causa era uma deleção de 4 pares de bases no gene MDR1, perfeitamente associada ao fenótipo sensível em Collies (Mealey KL et al., Pharmacogenetics 2001). Foi um marco fundador da farmacogenética veterinária: pela primeira vez um teste genético explicava reações adversas a fármacos em animais de companhia. Posteriormente, a mesma mutação foi confirmada em numerosas raças de pastor de origem britânica e em sighthounds de pelo comprido, caracterizaram-se os grupos de fármacos implicados (substratos da P-gp) e a Washington State University estabeleceu o registo mundial de referência do teste.

- Testar TODA a linha reprodutora de raças afetadas antes do primeiro cruzamento.\n- Livre × portador: admissível, substituindo progressivamente a descendência por exemplares livres.\n- Portador × portador e afetado × qualquer exemplar: evitar (risco de crias Δ/Δ expostas a fármacos quotidianos).\n- Registar o estado nas cadernetas e comunicá-lo a cada veterinário que assista o animal durante toda a sua vida.\n- Em raças com alta frequência (Collie, Sheltie), manter listas atualizadas de reprodutores e usar machos livres sempre que possível para acelerar a redução do alelo.

Lista oficial de fármacos problemáticos mantida pela WSU (substratos da P-gp): avermectinas/milbemicinas em doses antiparasitárias elevadas, loperamida, acepromazina e butorfanol (precaução), quinidina, doxorrubicina, vincristina, vinblastina, actinomicina D, mitoxantrona, emodepside. Alternativa diagnóstica ao teste de ADN: teste funcional de fluorescência (não substitui a genotipagem para a reprodução). Considerar a genotipagem pré-anestésica e pré-quimioterapia em raças de risco mesmo que o proprietário não a solicite.

1. Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics. 2001.. PMID: 11692082
2. Mealey KL. Therapeutic implications of the MDR-1 gene. J Vet Pharmacol Ther. 2004.. PMID: 15500562