Doença neurodegenerativa vacuolar do Lagotto Romagnolo, produzida por uma mutação missense do gene ATG4D, que codifica uma cisteína protease implicada na macroautofagia. Produz ataxia cerebelosa progressiva, por vezes com nistagmo episódico e alterações de comportamento, e caracteriza-se histologicamente por vacuolização citoplasmática neuronal e extraneuronal com autofagia basal alterada. Herda-se de forma autossómica recessiva.

Raça afetada: Lagotto Romagnolo. Na coorte publicada de mais de 2.300 Lagotto, 1 % (25/2.352) eram homozigóticos mutantes e 11 % (266/2.352) heterozigóticos. A variante não foi detetada em 642 cães de 40 raças adicionais, incluindo raças próximas como o barbet ou os cães de água espanhol e português.

- Ataxia cerebelosa progressiva
- Nistagmo episódico
- Alterações de comportamento
- Défice neurológico progressivo
- Curso lentamente progressivo com deterioração a longo prazo
- Alguns homozigóticos idosos sem sinais manifestos no momento do estudo

A LSD do Lagotto Romagnolo foi caracterizada como uma nova doença neurodegenerativa com um padrão histológico único de vacuolização citoplasmática. Em 2015, Kyöstilä e colaboradores combinaram análise de ligação, mapeamento de homozigose e sequenciação do genoma completo num caso e, comparando com 118 genomas de controlo, identificaram a variante missense c.1288G>A (p.Ala430Thr) em ATG4D, no cromossoma 20 canino. Numa coorte de mais de 2.300 Lagotto a associação foi altamente significativa. Estudos posteriores confirmaram autofagia basal alterada em fibroblastos de cães afetados e permitiram desenvolver o teste genético.

- Testar os reprodutores com o teste ATG4D antes da cobrição.
- Não cruzar dois portadores: risco de 25 % de homozigóticos afetados.
- Um portador pode cruzar-se com um livre; a descendência destinada à criação deve ser testada.
- Excluir da criação animais homozigóticos afetados e os seus progenitores portadores conhecidos.
- Dada a frequência moderada de portadores, priorizar a substituição progressiva por descendentes livres sem estreitar o pool genético da raça.

Diagnóstico diferencial com outras doenças de armazenamento (gangliosidose, mucopolissacaridose) e com outras ataxias cerebelosas hereditárias. A biópsia de pele com vacuolização das glândulas sudoríparas e outros epitélios é um marcador extraneuronal útil. A histologia mostra vacuolização citoplasmática neuronal marcada e esferoides; os estudos bioquímicos excluíram as principais doenças de armazenamento lisossomal conhecidas. A doença é considerada mais uma perturbação da autofagia basal do que uma doença de armazenamento lisossomal clássica.

1. Kyöstilä K et al. 2015. A missense change in the ATG4D gene links aberrant autophagy to a neurodegenerative vacuolar storage disease. PLoS Genetics. PMID: 25875846
2. Syrjä P et al. 2020. Altered Basal Autophagy Affects Extracellular Vesicle Release in Cells of Lagotto Romagnolo Dogs With a Variant ATG4D. Veterinary Pathology. PMID: 33016245