A degeneração retiniana RPGRIP1-CRD (historicamente cord1 e registada na OMIA como cone-rod dystrophy 4, crd4) é uma atrofia progressiva da retina com início no cachorro causada pela inserção de 44 pb no RPGRIP1. A deleção de ~22 kb no MAP9 comporta-se como modificador oligogénico: acelera e agrava a degeneração de cones e bastonetes quando coexiste com a variante de RPGRIP1. A homozigose para MAP9 por si só não está associada a um fenótipo clinicamente relevante. A penetrância e a gravidade dependem do conjunto de variantes (RPGRIP1, MAP9 e outros loci modificadores).

Donner e Mellersh (2024) genotiparam ambas as variantes em pelo menos 50 cães de 132 raças: cada variante é frequente em subconjuntos de raças que quase não se sobrepõem, e ambas ultrapassam a frequência de 0,05 apenas no Teckel anão de pelo comprido. Não devem extrapolar-se prevalências entre raças: dados limitados.

- PRA com início no cachorro (sinais oftalmoscópicos por volta dos 6 meses no modelo do Teckel)\n- Cegueira noturna e perda progressiva de visão\n- Hiperrefletividade tapetal difusa e atenuação vascular retiniana\n- Redução do eletrorretinograma\n- Não dolorosa\n- A gravidade e a velocidade de progressão dependem dos modificadores presentes

Mellersh et al. (2006) identificaram a inserção de 44 pb no RPGRIP1 no Teckel anão de pelo comprido e estabeleceram o modelo como homólogo da amaurose congénita de Leber humana. Miyadera et al. (2012) localizaram um locus modificador do início da degeneração no cromossoma 15. Forman et al. (2016) identificaram nesse locus uma deleção de ~22 kb no MAP9 (denominada EORD). Das et al. (2017) confirmaram o caráter multigénico, e Ripolles-García et al. (2023) descreveram um terceiro locus modificador (L3) e o seu efeito sobre a progressão. Donner e Mellersh (2024) genotiparam ambas as variantes em 132 raças e concluíram que são antigas e frequentes em subconjuntos de raças que quase não se sobrepõem.

- Testar os reprodutores antes da cobrição, sem interpretar o resultado de MAP9 de forma isolada.\n- Evitar cruzar dois cães portadores da variante de RPGRIP1; recordar que MAP9 modifica a gravidade.\n- Um portador pode ser cruzado com um animal livre; testar a descendência destinada à criação.\n- Pela penetrância incompleta, não descartar animais apenas pelo genótipo de MAP9.\n- Combinar o dado genético com exame oftalmológico periódico.

MAP9 é um modificador, não a mutação causal única da PRA: um homozigoto positivo para MAP9 não equivale a cego, e um animal livre para MAP9 não exclui outras formas de PRA. A interpretação deve integrar o genótipo de RPGRIP1 (cord1/crd4) e, se possível, os modificadores L3, juntamente com oftalmologia seriada. Em raças com outra PRA conhecida, testar também essa variante.

1. Mellersh CS, Binns MM, Pettitt L, et al. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds as a homologue of human Leber congenital amaurosis. Genomics. 2006;88(3):293-301. PMID: 16806805.
2. Miyadera K, Kato K, Boursnell M, et al. Genome-wide association study in RPGRIP1(-/-) dogs identifies a modifier locus that determines the onset of retinal degeneration. Mamm Genome. 2012;23(1-2):212-223. PMID: 22193413.
3. Forman OP, Hitti RJ, Pettitt L, et al. Canine genome assembly correction facilitates identification of a MAP9 deletion as a potential age of onset modifier for RPGRIP1-associated canine retinal degeneration. Mamm Genome. 2016;27(5-6):237-245. PMID: 27017229.
4. Das RG, Becker D, Jagannathan V, et al. Variabilities in retinal function and structure in a canine model of cone-rod dystrophy associated with RPGRIP1 support multigenic etiology. Sci Rep. 2017;7(1):12823. PMID: 28993665.
5. Ripolles-Garcia A, Mellema MS, et al. Natural disease history of a canine model of oligogenic RPGRIP1-cone-rod dystrophy establishes variable effects of previously and newly mapped modifier loci. Hum Mol Genet. 2023;32(15):2453-2465. PMID: 36951959.
6. Donner J, Mellersh C. Frequency of RPGRIP1 and MAP9 genetic modifiers of canine progressive retinal atrophy, in 132 breeds of dog. Anim Genet. 2024;55(4):559-568. PMID: 38752391.
7. OMIA:001432-9615. Retinal atrophy - Cone-rod dystrophy 4 in Canis lupus familiaris. https://omia.org/OMIA001432/9615/