Detalhe do Teste

Genodermatose do Bulldog americano devida a uma mutação no gene NIPAL4 (também denominado ichthyin), que codifica uma proteína transmembrana com função no metabolismo lipídico epidérmico e na formação da barreira cutânea. Os cães homozigotos apresentam ictiose não epidermolítica com escamas generalizadas e eritema, sobretudo em pele glabra, desde as primeiras semanas de vida. É o modelo canino da ictiose congênita autossômica recessiva humana por NIPAL4.

Raça afetada: Bulldog americano. Entre 800 Bulldogs americanos analisados, 34 % dos clinicamente sadios eram heterozigotos (Casal et al. 2017); a frequência alélica derivada a partir desse dado é de aproximadamente 22 % (estimativa, não cifra publicada). A mesma variante foi descrita posteriormente num American Bully (Briand et al. 2019).

- Escamas generalizadas desde as primeiras semanas de vida, com pelame desgrenhado\n- Escamas aderentes e eritema em pele glabra (abdômen, axilas, virilhas)\n- Escamas pardacentas aderentes sobre pele eritematosa\n- Histologicamente: hiperqueratose ortoqueratótica laminada/compacta com hipergranulose e acantose leve\n- Corpos lipídicos lamelares anormais na microscopia eletrônica\n- Sobreinfecção frequente por Malassezia no estrato córneo (sem resposta inflamatória concomitante)

Mauldin e colaboradores descreveram a doença em 2015 numa família extensa de Bulldogs americanos, com estudo clínico, histopatológico e de microscopia eletrônica que mostrou uma ictiose não epidermolítica moderada com ausência de imunomarcação de NIPAL4 (ichthyin) na epiderme; a análise de ligação identificou uma associação com NIPAL4 e um elemento SINE inserido a montante do gene como marcador associado, sem identificar então a variante causal. Em 2017, Casal e colaboradores completaram o estudo molecular: sequenciaram NIPAL4 e identificaram uma deleção homozigota de uma única base (citosina) no éxon 6 (c.744delC) que produz uma mudança de fase e um códon de parada prematuro (p.Ile249*) com uma proteína truncada de 248 aminoácidos em vez de 404. A variante segregou perfeitamente na família e foi detectada em 34 % de Bulldogs americanos clinicamente sadios analisados (frequência alélica derivada ~22 %), o que justifica o rastreio genético na raça.

- Testar os reprodutores Bulldog americano com o teste NIPAL4 c.744delC antes da cobrição; dada a elevada frequência de portadores, essencial mesmo em linhagens sem antecedentes\n- Não cruzar dois portadores: risco de 25 % de homozigotos afetados em cada ninhada\n- Um portador de valor pode ser cruzado com um exemplar livre; a descendência destinada à reprodução deve ser testada e, idealmente, substituir progressivamente o portador por descendentes livres sem estreitar o pool genético (importante numa raça com diversidade genética limitada)\n- Excluir da reprodução animais homozigotos afetados\n- Em cachorro com escamas generalizadas e eritema desde a amamentação, suspeitar de ARCI e confirmar com teste genético NIPAL4\n- Comunicar o estado ao comprador e registar o resultado no pedigree

Diagnóstico diferencial com as outras ictioses congênitas do cão (PNPLA1 do Golden retriever, SLC27A4 do Dogue Alemão, KRT10 do Norfolk terrier, TGM1 do Jack Russell terrier), com dermatite atópica e com sobreinfecção por Malassezia ou bacteriana. A biópsia com microscopia eletrônica (quando disponível) mostra corpos lamelares anormais, o que apoia o diagnóstico. O manejo é paliativo: emolientes, banhos queratolíticos (ácido salicílico, ureia), controle de sobreinfecções. O teste molecular é decisivo para o aconselhamento reprodutivo numa raça com frequência de portadores elevada.

1. Mauldin EA et al. 2015. Autosomal recessive congenital ichthyosis in American Bulldogs is associated with NIPAL4 (ICHTHYIN) deficiency. Vet Pathol 52:654-662. PMID: 25322746
2. Casal ML et al. 2017. A defect in NIPAL4 is associated with autosomal recessive congenital ichthyosis in American Bulldogs. PLoS One 12:e0170708. PMID: 28122049
3. Briand A et al. 2019. NIPAL4 deletion identified in an American Bully with autosomal recessive congenital ichthyosis and response to topical therapy. Vet Med Sci 5:112-117. PMID: 30741495
4. OMIA:001980-9615 - Ichthyosis, NIPAL4-related. https://omia.org/OMIA001980/9615/