Malattia neurologica ereditaria dovuta a difetti della neurotrasmissione glicinergica inibitoria nel tronco encefalico e nel midollo spinale. In risposta a stimoli acustici o tattili improvvisi, i cuccioli presentano ipertonia generalizzata e tremore, con coscienza preservata. Possono verificarsi apnea e morte neonatale. È l'equivalente canino dell'iperecplessia umana ("startle disease"). L'eterogeneità molecolare è notevole: sono state descritte varianti in SLC6A5 (trasportatore presinaptico della glicina GlyT2) nel Levriero irlandese (Irish Wolfhound), nel Levriero spagnolo (Galgo español) e nel Bobtail, e una variante in GLRA1 (subunità alfa-1 del recettore post-sinaptico della glicina) nel Pastore australiano miniatura (Miniature Australian Shepherd); i Pastori americani miniatura e australiani sono stati inclusi solo nello screening delle razze correlate.

Razze colpite: Levriero irlandese, Levriero spagnolo, Pastore australiano miniatura e Bobtail/Old English Sheepdog. Gill et al. (2011) hanno confermato l'eredità recessiva in una cucciolata di sette Levrieri irlandesi (due colpiti) e identificato 13 portatori tra animali imparentati (PMID 21420493). Nel Levriero spagnolo la variante sembra privata di una sola famiglia (non trovata in 34 levrieri non imparentati né in 659 cani di altre razze). Nel Pastore australiano miniatura sono stati trovati 6 portatori su 127 cani analizzati in Germania; i Pastori americani miniatura e australiani sono stati inclusi solo nello screening (PMID 37222814). Nel Bobtail/Old English Sheepdog è stata descritta la variante SLC6A5 c.1322del, con 3 portatori aggiuntivi nella razza (PMID 40012122).

- Rigidità muscolare generalizzata o intermittente nei cuccioli, scatenata da rumore o manipolazione\n- Tremore intenso al tocco dell'animale o in risposta a suoni improvvisi\n- Apnea e cianosi durante gli episodi di rigidità (per coinvolgimento dei muscoli respiratori)\n- Difficoltà a camminare o a mantenere la stazione eretta (segni dall'inizio della deambulazione nel Levriero irlandese e nel Levriero spagnolo; più tardivi e inizialmente episodici nel Pastore australiano miniatura)\n- Morte neonatale non rara per complicanze di alimentazione e respirazione\n- Peso alla nascita e taglia inferiori a quelli della cucciolata in alcuni casi

L'iperecplessia umana è nota da decenni per le sue mutazioni in GLRA1 e, successivamente, in SLC6A5. Il primo caso canino geneticamente confermato è stato pubblicato da Gill e collaboratori nel 2011 in una cucciolata di sette Levrieri irlandesi (Irish Wolfhound) degli Stati Uniti, in cui due cuccioli presentavano rigidità e tremore alla manipolazione: hanno identificato una microdelezione omozigote di 4,2 kb in SLC6A5 che interessava gli esoni 2 e 3. Nel 2019, Murphy e collaboratori hanno descritto una seconda variante di SLC6A5 (delezione di 2 pb nell'esone 9, p.Ser460Phefs*47) in una famiglia di Levrieri spagnoli (Galgo español) con un quadro simile; l'allele non è stato trovato in 34 levrieri non imparentati né in 659 cani di altre razze, suggerendo che sia recente e privato di quella famiglia. Nel 2023, Heinonen e collaboratori hanno identificato una terza forma, nei Pastori australiani miniatura, dovuta a una delezione di 36 pb al confine introne 1-esone 2 di GLRA1 (previsione di "skipping" dell'esone 2 e codone di stop prematuro); la variante segregava perfettamente con la malattia ed è considerata responsabile di una perdita di funzione totale della subunità alfa-1 del recettore della glicina. Questa diversità genetica riflette quella del quadro umano e rende raccomandabile un pannello multi-gene quando si sospetta l'iperecplessia canina.

- Testare i riproduttori con il pannello specifico della razza prima dell'accoppiamento: SLC6A5 per il Levriero irlandese, il Levriero spagnolo e il Bobtail; GLRA1 per il Pastore australiano miniatura\n- Non accoppiare due portatori della stessa variante: rischio del 25 % di omozigoti colpiti in ogni cucciolata\n- Un portatore può essere accoppiato con un animale indenne; la discendenza destinata all'allevamento deve essere testata e occorre preferibilmente selezionare gli animali indenni\n- In presenza di un cucciolo con rigidità e tremore alla manipolazione, inviare in neurologia e richiedere il test genetico prima di programmare qualsiasi accoppiamento dei genitori\n- Non ripetere l'accoppiamento parentale dopo un caso confermato; comunicare lo stato all'acquirente e registrare il risultato nel pedigree\n- Ricordare che il test corretto dipende dalla razza: usare il pannello che copre SLC6A5 e GLRA1 quando la razza è tra quelle a rischio o vi è ascendenza mista

Diagnosi differenziale con i tremori non iperecplessici del cucciolo (ipomielinizzazione del Weimaraner e dello Springer spaniel, mioclono familiare del Labrador, distonia/episodic falling del CKS), con vere convulsioni (la coscienza è preservata nell'iperecplessia) e con la miastenia congenita. Il quadro neonatale di rigidità al tatto e al rumore è molto suggestivo. La fenitoina e, soprattutto, il clonazepam sono utili nell'iperecplessia umana per il loro effetto GABAergico, ma la risposta nel Pastore australiano miniatura è stata scarsa; nel Levriero irlandese e nel Levriero spagnolo si raccomanda di valutare un trattamento sintomatico di supporto. In una cucciolata con più cuccioli colpiti, sospettare un'eredità recessiva e non ripetere l'accoppiamento.

1. Gill JL, Capper D, Vanbellinghen JF, et al. (2011) Startle disease in Irish wolfhounds associated with a microdeletion in the glycine transporter GlyT2 gene. Neurobiol Dis 43:184-189. PMID: 21420493
2. Murphy SC, Recio A, de la Fuente C, et al. (2019) A glycine transporter SLC6A5 frameshift mutation causes startle disease in Spanish greyhounds. Hum Genet 138:509-513. PMID: 30847549
3. Heinonen T, Flegel T, Müller H, et al. (2023) A loss-of-function variant in canine GLRA1 associates with a neurological disorder resembling human hyperekplexia. Hum Genet 142:1221-1230. PMID: 37222814
4. Boeykens F, Hermans M, Adant L, et al. (2025) A frameshift variant in the SLC6A5 gene is associated with startle disease in a family of Old English Sheepdogs. Anim Genet 56:e70003. PMID: 40012122