Malattia neurodegenerativa vacuolare del Lagotto Romagnolo, causata da una mutazione missense del gene ATG4D, che codifica una cisteina proteasi coinvolta nella macroautofagia. Provoca atassia cerebellare progressiva, talvolta con nistagmo episodico e cambiamenti comportamentali, ed è caratterizzata istologicamente da vacuolizzazione citoplasmatica neuronale ed extraneuronale con autofagia basale alterata. Si eredita in modo autosomico recessivo.

Razza affetta: Lagotto Romagnolo. Nella coorte pubblicata di oltre 2.300 Lagotto, l'1 % (25/2.352) erano omozigoti mutanti e l'11 % (266/2.352) eterozigoti. La variante non è stata rilevata in 642 cani di 40 razze aggiuntive, comprese razze vicine come il barbet o i cani d'acqua spagnolo e portoghese.

- Atassia cerebellare progressiva
- Nistagmo episodico
- Cambiamenti comportamentali
- Deficit neurologico progressivo
- Decorso lentamente progressivo con deterioramento a lungo termine
- Alcuni omozigoti anziani senza segni manifesti al momento dello studio

La LSD del Lagotto Romagnolo è stata caratterizzata come una nuova malattia neurodegenerativa con un pattern istologico unico di vacuolizzazione citoplasmatica. Nel 2015, Kyöstilä e collaboratori hanno combinato analisi di linkage, mappatura dell'omozigosi e sequenziamento dell'intero genoma in un caso e, confrontando con 118 genomi di controllo, hanno identificato la variante missense c.1288G>A (p.Ala430Thr) in ATG4D, sul cromosoma 20 canino. In una coorte di oltre 2.300 Lagotto l'associazione è stata altamente significativa. Studi successivi hanno confermato un'autofagia basale alterata nei fibroblasti di cani affetti e hanno permesso di sviluppare il test genetico.

- Testare i riproduttori con il test ATG4D prima dell'accoppiamento.
- Non accoppiare due portatori: rischio del 25 % di omozigoti affetti.
- Un portatore può essere accoppiato con un esente; la discendenza destinata all'allevamento deve essere testata.
- Escludere dall'allevamento gli omozigoti affetti e i loro genitori portatori noti.
- Data la frequenza moderata dei portatori, privilegiare la sostituzione progressiva con discendenti esenti senza restringere il pool genico della razza.

Diagnosi differenziale con altre malattie da accumulo (gangliosidosi, mucopolisaccaridosi) e con altre atassie cerebellari ereditarie. La biopsia cutanea con vacuolizzazione delle ghiandole sudoripare e di altri epiteli è un utile marcatore extraneuronale. L'istologia mostra marcata vacuolizzazione citoplasmatica neuronale e sferoidi; gli studi biochimici hanno escluso le principali malattie da accumulo lisosomiale note. La malattia è considerata più un disturbo dell'autofagia basale che una malattia da accumulo lisosomiale classica.

1. Kyöstilä K et al. 2015. A missense change in the ATG4D gene links aberrant autophagy to a neurodegenerative vacuolar storage disease. PLoS Genetics. PMID: 25875846
2. Syrjä P et al. 2020. Altered Basal Autophagy Affects Extracellular Vesicle Release in Cells of Lagotto Romagnolo Dogs With a Variant ATG4D. Veterinary Pathology. PMID: 33016245