La degenerazione retinica RPGRIP1-CRD (storicamente cord1 e registrata in OMIA come cone-rod dystrophy 4, crd4) è un'atrofia progressiva della retina a esordio nel cucciolo causata dall'inserzione di 44 pb in RPGRIP1. La delezione di circa 22 kb in MAP9 si comporta come modificatore oligogenico: accelera e aggrava la degenerazione dei coni e dei bastoncelli quando coesiste con la variante di RPGRIP1. L'omozigosi per MAP9 da sola non è associata a un fenotipo clinicamente rilevante. La penetranza e la gravità dipendono dall'insieme delle varianti (RPGRIP1, MAP9 e altri loci modificatori).

Donner e Mellersh (2024) hanno genotipizzato entrambe le varianti in almeno 50 cani di 132 razze: ciascuna variante è frequente in sottoinsiemi di razze che si sovrappongono appena, ed entrambe superano la frequenza di 0,05 solo nel Bassotto nano a pelo lungo. Non si devono estrapolare prevalenze tra razze: dati limitati.

- PRA a esordio nel cucciolo (segni oftalmoscopici verso i 6 mesi nel modello del Bassotto)\n- Cecità notturna e perdita progressiva della vista\n- Iperriflettività tapetale diffusa e attenuazione vascolare retinica\n- Riduzione dell'elettroretinogramma\n- Non dolorosa\n- La gravità e la velocità di progressione dipendono dai modificatori presenti

Mellersh et al. (2006) hanno identificato l'inserzione di 44 pb in RPGRIP1 nel Bassotto nano a pelo lungo e hanno stabilito il modello come omologo dell'amaurosi congenita di Leber umana. Miyadera et al. (2012) hanno localizzato un locus modificatore dell'esordio della degenerazione sul cromosoma 15. Forman et al. (2016) hanno identificato in quel locus una delezione di circa 22 kb in MAP9 (denominata EORD). Das et al. (2017) hanno confermato il carattere multigenico, e Ripolles-García et al. (2023) hanno descritto un terzo locus modificatore (L3) e il suo effetto sulla progressione. Donner e Mellersh (2024) hanno genotipizzato entrambe le varianti in 132 razze e hanno concluso che sono antiche e frequenti in sottoinsiemi di razze che si sovrappongono appena.

- Testare i riproduttori prima dell'accoppiamento, senza interpretare il risultato di MAP9 in modo isolato.\n- Evitare di accoppiare due cani portatori della variante di RPGRIP1; ricordare che MAP9 modifica la gravità.\n- Un portatore può essere accoppiato con un soggetto indemne; testare la progenie destinata all'allevamento.\n- Per la penetranza incompleta, non scartare gli animali solo per il genotipo di MAP9.\n- Combinare il dato genetico con una visita oftalmologica periodica.

MAP9 è un modificatore, non l'unica mutazione causale della PRA: un omozigote positivo per MAP9 non equivale a un cane cieco, e un animale indemne per MAP9 non esclude altre forme di PRA. L'interpretazione deve integrare il genotipo di RPGRIP1 (cord1/crd4) e, se possibile, i modificatori L3, insieme a un'oftalmologia seriata. Nelle razze con un'altra PRA nota, testare anche quella variante.

1. Mellersh CS, Binns MM, Pettitt L, et al. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds as a homologue of human Leber congenital amaurosis. Genomics. 2006;88(3):293-301. PMID: 16806805.
2. Miyadera K, Kato K, Boursnell M, et al. Genome-wide association study in RPGRIP1(-/-) dogs identifies a modifier locus that determines the onset of retinal degeneration. Mamm Genome. 2012;23(1-2):212-223. PMID: 22193413.
3. Forman OP, Hitti RJ, Pettitt L, et al. Canine genome assembly correction facilitates identification of a MAP9 deletion as a potential age of onset modifier for RPGRIP1-associated canine retinal degeneration. Mamm Genome. 2016;27(5-6):237-245. PMID: 27017229.
4. Das RG, Becker D, Jagannathan V, et al. Variabilities in retinal function and structure in a canine model of cone-rod dystrophy associated with RPGRIP1 support multigenic etiology. Sci Rep. 2017;7(1):12823. PMID: 28993665.
5. Ripolles-Garcia A, Mellema MS, et al. Natural disease history of a canine model of oligogenic RPGRIP1-cone-rod dystrophy establishes variable effects of previously and newly mapped modifier loci. Hum Mol Genet. 2023;32(15):2453-2465. PMID: 36951959.
6. Donner J, Mellersh C. Frequency of RPGRIP1 and MAP9 genetic modifiers of canine progressive retinal atrophy, in 132 breeds of dog. Anim Genet. 2024;55(4):559-568. PMID: 38752391.
7. OMIA:001432-9615. Retinal atrophy - Cone-rod dystrophy 4 in Canis lupus familiaris. https://omia.org/OMIA001432/9615/