Dettaglio del Test

Genodermatosi del Bulldog americano dovuta a una mutazione del gene NIPAL4 (detto anche ichthyin), che codifica una proteina transmembrana con funzione nel metabolismo lipidico epidermico e nella formazione della barriera cutanea. I cani omozigoti presentano ittiosi non epidermolitica con squame generalizzate ed eritema, soprattutto sulla cute glabra, dalle prime settimane di vita. È il modello canino dell'ittiosi congenita autosomica recessiva umana da NIPAL4.

Razza colpita: Bulldog americano. Tra 800 Bulldogs americani analizzati, il 34 % di quelli clinicamente sani erano eterozigoti (Casal et al. 2017); la frequenza allelica derivata da questo dato è di circa il 22 % (stima, non cifra pubblicata). La stessa variante è stata successivamente descritta in un American Bully (Briand et al. 2019).

- Squame generalizzate dalle prime settimane di vita, con mantello arruffato\n- Squame aderenti ed eritema sulla cute glabra (addome, ascelle, inguini)\n- Squame brunastre aderenti su cute eritematosa\n- Istologicamente: ipercheratosi ortocheratosica lamellare/compatta con ipergranulosi e acantosi lieve\n- Corpi lipidici lamellari anomali alla microscopia elettronica\n- Sovrainfezione frequente da Malassezia nello strato corneo (senza risposta infiammatoria concomitante)

Mauldin e collaboratori hanno descritto la malattia nel 2015 in una famiglia estesa di Bulldogs americani, con studio clinico, istopatologico e di microscopia elettronica che ha mostrato un'ittiosi non epidermolitica moderata con assenza di immunomarcatura di NIPAL4 (ichthyin) nell'epidermide; l'analisi di linkage ha identificato un'associazione con NIPAL4 e un elemento SINE inserito a monte del gene come marcatore associato, senza identificare allora la variante causale. Nel 2017, Casal e collaboratori hanno completato lo studio molecolare: hanno sequenziato NIPAL4 e identificato una delezione omozigote di una singola base (citosina) nell'esone 6 (c.744delC) che produce uno slittamento del frame e un codone di stop prematuro (p.Ile249*) con una proteina tronca di 248 aminoacidi invece di 404. La variante ha segregato perfettamente nella famiglia ed è stata rilevata nel 34 % dei Bulldogs americani clinicamente sani analizzati (frequenza allelica derivata ~22 %), il che giustifica lo screening genetico nella razza.

- Testare i riproduttori Bulldog americano con il test NIPAL4 c.744delC prima dell'accoppiamento; data l'elevata frequenza di portatori, essenziale anche in linee senza precedenti\n- Non accoppiare due portatori: rischio del 25 % di omozigoti colpiti in ogni nidiata\n- Un portatore di valore può essere accoppiato con un soggetto indenne; la discendenza destinata alla riproduzione deve essere testata e, idealmente, sostituire progressivamente il portatore con discendenti indenni senza restringere il pool genico (importante in una razza con diversità genetica limitata)\n- Escludere dalla riproduzione gli animali omozigoti colpiti\n- In un cucciolo con squame generalizzate ed eritema dall'allattamento, sospettare l'ARCI e confermare con il test genetico NIPAL4\n- Comunicare lo stato all'acquirente e registrare il risultato nel pedigree

Diagnosi differenziale con le altre ittiosi congenite del cane (PNPLA1 del Golden retriever, SLC27A4 del Alano, KRT10 del Norfolk terrier, TGM1 del Jack Russell terrier), con la dermatite atopica e con sovrainfezione da Malassezia o batterica. La biopsia con microscopia elettronica (quando disponibile) mostra corpi lamellari anomali, il che supporta la diagnosi. La gestione è palliativa: emollienti, bagni cheratolitici (acido salicilico, urea), controllo delle sovrainfezioni. Il test molecolare è decisivo per la consulenza riproduttiva in una razza con elevata frequenza di portatori.

1. Mauldin EA et al. 2015. Autosomal recessive congenital ichthyosis in American Bulldogs is associated with NIPAL4 (ICHTHYIN) deficiency. Vet Pathol 52:654-662. PMID: 25322746
2. Casal ML et al. 2017. A defect in NIPAL4 is associated with autosomal recessive congenital ichthyosis in American Bulldogs. PLoS One 12:e0170708. PMID: 28122049
3. Briand A et al. 2019. NIPAL4 deletion identified in an American Bully with autosomal recessive congenital ichthyosis and response to topical therapy. Vet Med Sci 5:112-117. PMID: 30741495
4. OMIA:001980-9615 - Ichthyosis, NIPAL4-related. https://omia.org/OMIA001980/9615/